Les mécanismes de certaines douleur diffèrent selon le sexe

Il étudiait la douleur chez les souris,… mais c’est lui qui a fini par avoir mal à la tête :-))

Robert Sorge étudiait comment les animaux développent une sensibilité extrême au toucher. Pour tester cette réponse, il a piqué les pattes des souris avec des poils fins, qui ne devraient normalement pas les déranger. Les mâles se comportaient comme la littérature scientifique le prévoyait : ils retiraient leurs pattes même face aux poils les plus fins. Mais les femelles semblaient insensibles aux piqûres et aux manipulations douces de Sorge. « Cela ne fonctionnait tout simplement pas chez les femelles », se souvient-il. « Nous ne pouvions pas comprendre pourquoi.». Sorge et son directeur de thèse à l’Université McGill,  Jeffrey Mogil, allaient découvrir que cette hypersensibilité à la douleur provient de voies remarquablement différentes chez les souris mâles et femelles, impliquant des types de cellules immunitaires distincts. encourage le lecteur à aller vérifier dans l’article d’origine :  ici

Explorer des chemins inhabituels a conduit à la découverte

Sorge et Mogil n’auraient jamais fait leur découverte s’ils avaient suivi les pratiques habituelles de la plupart des chercheurs en douleur. En incluant des souris mâles et femelles, ils allaient à contre-courant. À l’époque, beaucoup craignaient que les cycles hormonaux des femelles ne compliquent les résultats, alors que d’autres utilisaient des mâles simplement parce que cela évitait de devoir leurs méthodes et permettait de comparer leurs résultats à d’autres.

Aujourd’hui, inspirés en partie par le travail de Sorge et Mogil (Sorge, …, Mogil, et al. (2015).ici  et parce que de applications thérapeutiques importantes sont en vue, les chercheurs sur la douleur ouvrent les yeux sur le spectre des réponses selon les sexes. Les résultats commencent à émerger, et il est clair que certaines voies de la douleur varient considérablement, les cellules immunitaires et les hormones jouant des rôles-clé dans les réponses différentes.

Cet élan fait partie d’un mouvement plus large visant à considérer le sexe comme une variable importante dans la recherche biomédicale, pour s’assurer que les études couvrent la gamme des applications thérapeutiques plutôt que de baser les résultats sur une partie de la population. Un changement majeur est intervenu en 2016, lorsque les National Institutes of Health (NIH) des États-Unis ont exigé des candidats à des subventions qu’ils justifient leur choix du sexe des animaux utilisés dans les expériences. Les découvertes en recherche sur la douleur figurent parmi les plus prometteuses, déclare Cara Tannenbaum, directrice scientifique de l’Institut de la santé des femmes et des hommes à Montréal, qui fait partie des Instituts de recherche en santé du Canada. Et à propos des travaux de Sorge et Mogil, elle ajoute : « À ma connaissance, aucun autre domaine scientifique n’a identifié ce type de différence entre les sexes. » encourage le lecteur à aller vérifier dans l’article d’origine :   ici

L’Immunité dans le mécanisme de la douleur ?

La douleur survient lorsque les capteurs neuronaux détectent une sensation potentiellement nocive, comme la chaleur ou les dommages aux tissus. Ils envoient des signaux au cerveau, qui interprète ces signaux comme douloureux.  Mais la douleur se manifeste de plusieurs façons, et divers chemins chimiques y contribuent. Certains types de douleur se distinguent par leur timing. Il y a la réponse aiguë à quelque chose de chaud, de tranchant ou d’autrement nocif, et il y a la douleur chronique à long terme qui peut persister même après la guérison de la blessure initiale.

La douleur survient lorsque des capteurs neuronaux dans la peau, les muscles ou les organes détectent une atteinte à l’intégrité, comme la chaleur ou des lésions, et envoient des signaux au cerveau via la moelle épinière. Il existe différentes formes de douleur, allant de la douleur aiguë à la douleur chronique, qui peut persister après la guérison d’une blessure. La douleur chronique peut causer une hypersensibilité à des stimuli normalement indolores. . encourage le lecteur à aller vérifier dans l’article d’origine :  ici

Le cas particulier de la douleur chronique

En 2009, Sorge et Mogil ont étudié un modèle de douleur chronique chez des souris, déclenché par une inflammation. En injectant une molécule bactérienne (lipopolysaccharide) dans la moelle épinière de souris mâles, ils ont observé une réponse inflammatoire marquée par l’activation des cellules microgliales, les cellules immunitaires résidentes du système nerveux. Cette réaction était absente chez les femelles, qui restaient indifférentes aux tests de sensibilité réalisés avec de fins poils. Cette différence a conduit les chercheurs à s’interroger sur les mécanismes distincts de cette forme de douleur selon le sexe. . encourage le lecteur à aller vérifier dans l’article d’origine :  ici

Pour explorer davantage, les chercheurs ont provoqué des lésions nerveuses aux souris mâles et femelles, une source de douleur chronique qui affecte tous ces animaux. Bien que les deux sexes soient devenus plus sensibles au toucher, les mâles montraient une dépendance claire aux cellules microgliales, ce qui n’était pas le cas des femelles. Lorsque les cellules microgliales étaient bloquées chez les mâles, leur hypersensibilité à la douleur disparaissait, mais pas chez les femelles. Cela suggérait que les femelles utilisaient une voie différente pour ressentir la douleur.

Cellules microgliales ou Lymphocytes T selon le sexe

Les chercheurs ont alors émis l’hypothèse que les cellules T, une composante immunitaire, pouvaient être responsables de la douleur chronique chez les femelles. Lorsque Sorge a testé des souris femelles sans cellules T, les cellules microgliales se sont mises à jouer un rôle similaire à celui observé chez les mâles. De plus, en réintroduisant des cellules T chez les souris femelles déficientes, les cellules microgliales cessaient de participer à la douleur liée à une lésion nerveuse, prouvant le rôle central des cellules T dans la douleur des femelles. encourage le lecteur à aller vérifier dans l’article d’origine :  ici

Fig 2: Les voies de la douleur chronique diffèrent selon le sexe [img]. Source :

Ces travaux ont révélé que la testostérone contrôle les voies de la douleur chez les souris mâles. En castrant les mâles (réduisant ainsi leur taux de testostérone), les chercheurs ont observé une réponse à la douleur semblable à celle des femelles. En réintroduisant de la testostérone chez ces mâles castrés, ou même chez les femelles, la voie de la douleur revenait à celle dépendant des cellules microgliales.Ces découvertes ont transformé le champ de la recherche sur la douleur, elles révèlent que les mécanismes internes diffèrent selon le sexe.
Chez les humains, des recherches récentes suggèrent également des différences dans les cellules immunitaires impliquées dans la douleur. Par exemple, chez les hommes souffrant de douleurs chroniques, des macrophages provoquent une inflammation nerveuse, tandis que chez les femmes, ce sont les cellules nerveuses elles-mêmes et certains peptides qui jouent un rôle clé. Des études génétiques révèlent également que certaines femmes pourraient être prédisposées à la douleur chronique à cause de gènes sur le chromosome X.

Ces découvertes ouvrent la voie à des traitements de la douleur qui pourraient être adaptés spécifiquement aux hommes ou aux femmes, en tenant compte des différences biologiques dans la façon dont la douleur est perçue et traitée.

Différences dans les traitements de la douleur

Des recherches récentes montrent que les différences biologiques entre les sexes influencent les réponses aux traitements contre la douleur. Une étude de Price et son équipe, publiée en 2018 (ici) , a révélé que la Metformine, un médicament pour le diabète, réduisait les populations de cellules microgliales autour des neurones sensoriels dans la moelle épinière des souris mâles, bloquant ainsi leur hypersensibilité à la douleur nerveuse. Cependant, ce traitement n’a eu aucun effet chez les femelles, ce que Price explique par une différence dans les niveaux d’expression d’une protéine permettant à la Metformine d’entrer dans le système nerveux. encourage le lecteur à aller vérifier dans l’article d’origine : ici)

Cette variabilité des effets entre les sexes se retrouve aussi avec la morphine. Anne Murphy et son équipe ont montré en 2017 que la morphine atténue la douleur en bloquant les neurones d’une région cérébrale particulière (PAG), mais qu’elle peut également activer les cellules microgliales, réduisant ainsi l’efficacité analgésique du médicament. Chez les souris femelles, ces cellules microgliales sont plus actives dans la PAG, ce qui fait que la morphine est moins efficace. Lorsque les chercheurs ont bloqué l’activation des cellules microgliales chez les femelles, elles ont montré une réponse similaire à celle des mâles.

Un autre médicament, basé sur des anticorps contre le peptide CGRP, a été autorisé en 2018, pour traiter les migraines qui affectent trois fois plus de femmes que d’hommes. Des recherches préliminaires de Price et Dussor ont montré que l’application de CGRP sur la membrane entourant le cerveau provoque une réponse migraineuse chez les femelles, mais pas chez les mâles. Cela suggère que ces traitements anti-CGRP pourraient être plus efficaces chez les femmes, mais les essais cliniques n’ont pas systématiquement vérifié ces différences.

Voir aussi

• Salthun-Lassalle, B. (2024, septembre). Les hommes et les femmes sont-ils inégaux face à la douleur ? cerveauetpsycho.fr; Pour la Science.https://www.cerveauetpsycho.fr/sd/neurobiologie/les-hommes-et-les-femmes-sont-ils-inegaux-face-a-la-douleur-26798.php | intranet.pdf

Les différences liées au sexe longtemps méconnues par un souci éthique envers les femmes potentiellement enceintes… ?

De nombreux essais cliniques incluent à la fois des hommes et des femmes, mais souvent en nombre insuffisant pour identifier les différences entre les sexes. Price estime que certains médicaments contre la douleur qui ont échoué lors des essais cliniques pourraient avoir réussi s’ils avaient été testés séparément par sexe. AstraZeneca, par exemple, utilise principalement des rongeurs femelles pour ses recherches précliniques sur la douleur, en raison de leur nature moins agressive. De plus, pour des raisons éthiques, les essais cliniques excluent souvent les femmes susceptibles de tomber enceintes, ce qui limite les tests aux hommes et aux femmes ménopausées.[L’auteure Amber Dance, ne discute pas les autres raisons possibles] Il est possible que les médicaments personnalisés en fonction des voies spécifiques de la douleur pour chaque sexe ne soient pas suffisants. Il pourrait être nécessaire de personnaliser davantage les traitements, en tenant compte de facteurs tels que la génétique, les niveaux hormonaux et le développement anatomique. encourage le lecteur à aller vérifier dans l’article d’origine :  ici

Et les non-binaires ?

Peu d’études se sont concentrées sur les mécanismes de la douleur chez les personnes non conformes aux définitions binaires de sexe et de genre. Une étude en Italie a interrogé des personnes transgenres sous traitement hormonal et a constaté que certaines ont vu leur douleur augmenter après la transition, tandis que d’autres, en transition de femme à homme, ont rapporté une diminution de leurs douleurs après la prise de testostérone.

Voir aussi

• Takahashi, T., & Iwasaki, A. (2021). Sex differences in immune responses. Science, 371(6527), 347‑348. https://doi.org/10.1126/science.abe7199
• McCarthy, M. M. (2024). The immune system of trans men reveals how hormones shape immunity. Nature, 633(8028), 38‑40. https://doi.org/10.1038/d41586-024-02432-3

Mogil, s’appuyant sur ses expériences sur la castration et la testostérone chez la souris, pense que les voies de la douleur dépendent des niveaux hormonaux. Il suggère que les individus ayant un certain seuil de testostérone auront des mécanismes de douleur associés aux mâles, et ceux en dessous de ce seuil utiliseront des mécanismes similaires aux femelles.

Les réponses à la douleur semblent également changer au fil de la vie, en fonction des fluctuations hormonales. À la puberté, les conditions douloureuses augmentent plus rapidement chez les filles que chez les garçons. Avec l’âge et la ménopause, les différences sexuelles dans les taux de douleur chronique disparaissent, et la grossesse modifie également les réponses à la douleur. En début de grossesse, les souris adoptent un mécanisme de sensibilisation à la douleur dépendant des cellules microgliales, mais en fin de grossesse, elles semblent ne plus ressentir de douleur chronique.

Selon Amber Dance, ces recherches montrent que la compréhension des différences de sexe dans la douleur est en plein essor, et qu’on n’est sûrement pas au bout des découvertes.