L’ADN mitochondrial, une petite molécule devenue star…

Depuis les années 80, la séquence de l’ADN mitochondrial (ADNmt) est l’objet de très nombreuses recherches. En tant que marqueur de la diversité génétique des populations, elle représente souvent le matériel héréditaire le plus facilement accessible pour la génétique moléculaire des populations, la biologie évolutive ou la génétique de la conservation. Le succès de cette petite molécule d’ADN extra-nucléaire, qui chez l’humain ne porte que 37 gènes (produisant 13 protéines et 24 ARN), tient à ses particularités : son évolution est facile à modéliser puisqu’elle n’est transmise que par la mère, sans recombinaison préalable avec l’ADNmt paternel, et comme elle mute beaucoup plus vite que l’ADN nucléaire, elle évolue aussi beaucoup plus rapidement. Une séquence non codante de quelques 400 paires de bases, nommée HVS1 (pour Hyper-Variable Segment 1), mute encore plus vite que le reste de la molécule, et de fait est extrêmement variable d’un individu à l’autre. C’est pourquoi HVS1 est probablement le segment d’ADN le plus étudié dans l’espèce humaine. C’est celui qui a été séquencé pour Expériment@l. Mais les particularités de l’ADNmt, dont ce taux de mutation élevé, impliquent justement que l’on doit interpréter les résultats avec prudence. Cet article discute brièvement les résultats les plus classiques et renvoie vers des articles permettant d’approfondir.

L’élégance d’une séquence

On ne peut pas dire que les chercheurs soient des gens paresseux, ils travaillent en général beaucoup, parfois trop. Pour le coup, ils aiment ce qu’ils nomment des solutions «élégantes », ce qui peut se traduire, dans le langage de tous les jours, par… solutions de facilité ! L’ADN mitochondrial, cette toute petite molécule d’ADN circulaire qui ne réside pas dans le noyau des cellules, comme l’ADN nucléaire, mais dans leurs mitochondries, en est une.
L’ADN mitochondrial (ADNmt) a en effet tout pour plaire : son évolution est facile à modéliser puisqu’il n’est transmis que par la mère, sans recombinaison préalable avec l’ADNmt paternel, et comme il mute vite, beaucoup plus vite que l’ADN nucléaire, cela signifie qu’il évolue aussi beaucoup plus rapidement. Rien d’étonnant, dès lors, que cette petite molécule soit très variable d’un individu à un autre, et d’une population à une autre. Or, si vous dites variabilité à un spécialiste de la biologie évolutive, sa curiosité sera immédiatement titillée. Et il vous posera deux questions : comment et pourquoi ? Comment cette variabilité se répartit- elle dans l’espace qu’occupe une espèce ? Et pourquoi, pour quelles raisons trouve-t-on tel type d’ADNmt ici plus souvent qu’ailleurs ? Bref, en étudiant la variabilité de cette petite molécule, on peut raconter plein d’histoires sur l’histoire de son évolution.
C’est la raison pour laquelle cette molécule est devenue, à partir des années 80, soit juste après la publication d’une séquence complète des quelques 16’000 paires de bases que comporte l’ADNmt humain (Anderson et al. 1981, dont les erreurs ont été ensuite corrigées par Andrews et al. 1999), le matériel héréditaire de prédilection pour la génétique moléculaire des populations, la biologie évolutive ou la génétique de la conservation ; une star en somme.

Une star sobre

Pourtant, en termes d’information héréditaire, ce n’est pas une molécule très fournie : tout juste 37 gènes, dont la majorité codent simplement pour des ARN (22 ARN de transfert et 2 ARN ribosomaux) et moins d’un tiers pour des protéines (13 protéines). (cf Mapviewer) Ces dernières doivent d’ailleurs s’assembler à des protéines codées par le génome nucléaire (l’ADN du noyau) pour jouer leur rôle de biomolécules actives dans la respiration cellulaire (voir encadré 1). Il n’empêche qu’une interrogation avec les mots-clé « mitochondrial DNA » dans une base de données d’articles scientifiques comme PubMed renvoie, en mars 2011, à plus de 44’000 entrées ! Difficile, donc, devant cette masse colossale d’information, de raconter tout ce qu’on a pu tirer jusqu’à présent de l’étude de cette petite molécule.

Encadré 1

On accède ici.pdf à une carte du génome mitochondrial, tirée du site MITOMAP, qui centralise une foule d’informations sur l’ADNmt humain et sa variabilité dans les populations actuelles .
La région « D-Loop » de la molécule contient une courte séquence, de quelques 400 paires de bases, très polymorphe (très variable entre individus), car elle mute encore plus vite que le reste de la molécule. Cette séquence non codante, nommée HVS1 (pour Hyper-Variable Segment 1) est probablement le segment d’ADN le plus étudié dans l’espèce humaine : HVS1 a été en effet séquencé dans des dizaines de milliers d’échantillons d’ADN !
La combinaison de nucléotides observés uniquement sur HVS1 permet parfois de classer la molécule dans l’une ou l’autre des branches de la phylogénie moléculaire de l’ADNmt (voir encadré 2), mais souvent c’est insuffisant, et l’information concernant d’autres positions sur la molécule est alors nécessaire.
On trouve, sur MITOMAP, des estimations des fréquences de ces branches (appelées « haplotypes » ou « haplogroupes » dans le jargon spécialisé) dans diverses régions du monde, ainsi que les nucléotides sur HVS1 permettant d’identifier ces branches (« HVS1 motif »).

Soyons partiels alors, et anthropocentriques : que nous ont appris les recherches sur l’ADNmt humain à propos de l’évolution de nos ancêtres ? Pas mal de choses en fait, à commencer par l’idée d’une origine commune récente de tous les humains actuels, il y a quelques 100 à 200 mille ans, probablement en Afrique, suivie, un peu plus tard, d’une ou plusieurs expansions de leurs descendants vers le reste du monde (voir par exemple Ingman et al. 2000, ou le commentaire qui l’accompagne, Hedges 2000). C’est en effet en Afrique que l’on trouve la plus grande variabilité de molécules d’ADNmt, et qui plus est, que cette variabilité est à l’origine de celle observée aujourd’hui ailleurs, hors du continent, comme l’indique la phylogénie moléculaire (voir encadré 2) de ce petit génome. Oui, enfin, ceci c’est sans compter qu’en matière d’évolution, les choses sont toujours plus compliquées qu’il n’y paraît à première vue. L’origine récente africaine, c’est peut-être vrai pour nos mamans (et encore…), puisque ce sont elles qui nous ont transmis notre ADNmt. Mais problème du côté de papa, dont l’ancêtre commun, tel qu’on peut l’inférer par le chromosome Y, a au moins 50 mille ans de moins (voir Sanchez-Mazas 2001 réservé-membres.pdf
et Crubézy 2003 ) !

Encadré 2

La phylogénie moléculaire est une technique de classification de séquences d’ADN (ou d’ARN ou de protéines) pour en reconstituer ainsi l’évolution à partir d’une séquence ancestrale commune. Cela revient donc à reconstituer les relations de parenté entre molécules.
On pourra lire Lopez et al. 2002 pour une introduction en français (mais assez difficile) à ce domaine de la biologie évolutive.
On pourra aussi consulter le « mtDNA tree Build » sur Phylotree.org un site dédié à la mise à jour de la phylogénie moléculaire de l’ADNmt humain à mesure que des nouvelles séquences sont publiées.
Et pour en savoir plus sur la variabilité de l’ADNmt humain, on pourra lire la revue de Pakendorf & Stoneking 2005, ou l’article de recherche de Balloux et al. 2009.

Evolution d’une séquence … pas d’une espèce !

En réalité, on ne peut pas extrapoler l’histoire d’un gène à l’histoire d’une espèce (voir encadré 3). Cette confusion a malheureusement plané sur les recherches scientifiques qui ont suivi la publication du génome mitochondrial en 1981. Elle est la raison du best-seller « Les Sept Filles d’Eve », dans lequel l’auteur, un professeur à l’Université d’Oxford, y personnifie sept molécules d’ADNmt (sept branches de la phylogénie moléculaire des ADNmt communément observés en Europe) dont il imagine leur vie préhistorique. Cette confusion a en fait alimenté, sous une patine de soi-disant objectivité scientifique, des fonds de commerce lucratifs, dont des dizaines de compagnies de « généalogie par l’ADN », qui vous proposent, contre un peu de votre ADN, mais aussi de votre argent, de vous raconter une fable sur l’origine de vos ancêtres (voir encadré 4). Et l’ADNmt tient encore, dans ce business là, le haut du pavé. Espérons que ce ne soit pas le seul rôle qu’il lui reste à jouer. Car dans l’univers, comme au cinéma, on ne reste pas une star pour l’éternité… Les avancées dans les techniques de séquençage de l’ADN de cette dernière décennie sont entrain d’écarter l’ADNmt pour propulser l’ADN nucléaire et ses 3 milliards de paires de bases sur le devant de la scène. Reste à trouver, comme pour l’ADNmt, des solutions « élégantes » pour les analyser !

Encadré 3

A cause de la recombinaison, qui brasse, à chaque génération, le matériel génétique d’origine paternelle et maternelle, chaque segment du génome a sa propre généalogie, et par là même sa propre phylogénie, indépendante de celles d’autres segments.
Ainsi, pour certains gènes humains, l’ancêtre commun serait plus vieux qu’un million d’années, soit bien plus vieux que les plus anciens fossiles de notre espèce. On pourra lire Excoffier 1997 (réservé-membres.pdf) pour en savoir un peu plus à propos des multiples généalogies de nos gènes.

Encadré 4

Les entreprises qui proposent de retracer vos ancêtres à partir de votre ADN fleurissent sur le web, en ciblant une clientèle non-avertie, qui ne peut pas connaître les limites d’une telle démarche.
A lire pour en savoir plus : Langaney 2009 et Weiss & Long 2009. On pourra aussi lire, à propos d’une de ces entreprises, celle du projet « Genography », l’analyse de Darlu 2008.

Cet évènement Expériment@l s’inspire d’une activité du Laboratoire d’Anthropologie, Génétique et Peuplements, Université de Genève lors de la journée des collégiens 2008

Références

• Anderson S, Bankier AT, Barrell BG, de Bruijn MH, Coulson AR, Drouin J, Eperon IC, Nierlich DP, Roe BA, Sanger F, Schreier PH, Smith AJ, Staden R, Young IG (1981).Sequence and organization of the human mitochondrial genome. Nature 290(5806):457-65. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/7219534.
• Andrews RM, Kubacka I, Chinnery PF, Lightowlers RN, Turnbull DM, Howell N (1999). Reanalysis and revision of the Cambridge reference sequence for human mitochondrial DNA. Nature Genetics 23(2):147. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/10508508. PDF
• PubMed : base de données et moteur de recherche des publications de recherches scientifiques dans les domaines des sciences de la vie (biologie et médecine, www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/).
• Ingman M, Kaessmann H, Pääbo S, Gyllensten U. (2000). Mitochondrial genome variation and the origin of modern humans. Nature 408(6813):708-13. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11130070.
• Hedges SB (2000). Human evolution. A start for population genomics. Nature 408(6813):652-3. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11130051.
• Lopez P, Casane D, Philippe H (2002). Phylogénie et évolution moléculaires. Médecine/Sciences 18: 767. www.erudit.org/revue/MS/2002/v18/n11/000472ar.pdf.
• Pakendorf B, Stoneking M (2005). Mitochondrial DNA and human evolution. Annual Review of Genomics and Human Genetics 6:165-83. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/16124858.
• Balloux F, Handley LJ, Jombart T, Liu H, Manica A (2009). Climate shaped the worldwide distribution of human mitochondrial DNA sequence variation. Proceedings of the Royal Society B: Biological Sciences 276(1672):3447-55. www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2817182/
• Sanchez-Mazas A (2001). Les origines de l’homme, au coeur de ses gènes. Pour la science 289:84-91. www.refdoc.fr/Detailnotice?idarticle=10729550. Réservé-membres.pdf
  
• Crubézy E, Braga J (2003). Homo sapiens prend de l’âge. La recherché 368:30-35. www.larecherche.fr/content/recherche/article?id=4497.
• Excoffier L (1997). Ce que nous dit la généalogie des gènes. La Recherche 302: 82-89. cat.inist.fr/?aModele=afficheN&cpsidt=2847891. réservé-membres.pdf
• Langaney A (2009). Human population genetics and « ancestrality » business. International Journal of Modern Anthropology 2 : 53-55. www.ajol.info/index.php/ijma/article/viewFile/60351/48588.
• Weiss KM, Long JC (2009). Non-Darwinian estimation: my ancestors, my genes’ ancestors. Genome Research 19(5):703-10. http://genome.cshlp.org/content/19/5/703
• Darlu P (2008). Comment « National Geographic » vend le rêve des origines. Le Monde diplomatique, Juin 2008 :20-21. www.mondediplomatique. fr/2008/06/DARLU/15979.Le Monde.