Comprendre le cycle du virus permet de comprendre pourquoi il est si dangereux et les recherches de médicaments pour le stopper

Comment le coronavirus infecte les cellules – et pourquoi Delta est si dangereuxDans une news feature de Nature du 28 juillet, Megan Scudellari (ici) synthétise ce que les scientifiques sont en train de comprendre du cycle du SARS-CoV-2 (parfois partiellement francisé SRAS-CoV-2) et les mécanismes par lesquels le virus échappe trop souvent à la détection par le système immunitaire.

Habituellement  Jump-To-Science incite surtout à aller voir l’article d’origine, mais vu l’importance de cette question, JTS vous propose ici un résumé et une traduction de cette news feature.
Des exemples d’implications éducatives choisies pour leur possible pertinence aux programmes et à leur révision en cours, sont proposées en vert. Chacun se sentirart libre d’adapter, modifier ou rejeter en fonction de ses pédagogies, de ses élèves, etc.

Les scientifiques ont découvert des adaptations-clés qui aident le virus à s’accrocher aux cellules humaines avec une force surprenante, puis à se cacher une fois à l’intérieur. Plus tard, lorsqu’il quitte les cellules, le SARS-CoV-2 exécute une étape de traitement cruciale pour préparer ses particules à infecter encore plus de cellules humaines. Ce sont quelques-uns des outils qui ont permis au virus de se propager si rapidement et de faire des millions de morts.

De nombreux chercheurs étudient le processus d’infection, afin de trouver de meilleurs moyens de l’interrompre grâce à des traitements et des vaccins améliorés. Ils veulent aussi comprendre pourquoi les dernières souches, telles que le variant Delta, sont plus transmissibles.

Pourquoi la protéine Spike n’est-elle pas bien détectée par le système immunitaire ?

Animated
          sequence of the SARS-CoV-2 virus.
Fig 1: séquence animée du virus SARS-CoV-2. Une simulation informatique de la structure du coronavirus SARS-CoV-2. [img]. Source :Janet Iwasa, Université de l’Utah

Comme de nombreux virus, le SARS-CoV-2 est couvert d’un abondant manteau de sucres appelés glycanes qui recouvrent les protéines externes, les camouflant du système immunitaire (qui détecte principalement les protéines). C’est le cas pour la fameuse protéine Spike (qui arrime le virus sur nos cellules ) bien visible en vert dans la Fig. 2 qui est issue du modèle le plus détaillé à ce jour (Casalino,… & Amaro, 2020), basée sur des données structurelles et génétiques et rendues atome par atome par un superordinateur.

A hidden spike: A graphic showing
        the structure of the SARS-CoV-2 spike protein and its coating of
        glycans.Fig 2 : Structure de la protéine  Spike du SARS-CoV-2 et son revêtement de glycanes (orange) RBD en vert . [img]. Source : Image structurelle de Lorenzo Casalino, Univ. Californie, San Diego (Réf. 1) Graphique : Nik Spencer/Nature

On y voit une boucle qui n’est pas couverte de glycane et qui dépasse du sommet de la protéine, c’est un des 3 domaines de liaison (Receptor Binding Domain RBD) aux récepteurs des cellules humaine.

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              plutot que vulgariser encourage le lecteur à aller vérifier dans l’article d’origine :  ici

Le modèle numérique de la protéine révèle une piste pour bloquer l’entrée du Virus ?

Une équipe bioinformatique conduite par Ronnie Amaro, (Casalino et al., 2020), a développé un modèle qui permet la visualisation la plus détaillée à ce jour, basée sur des données structurelles et génétiques et rendues atome par atome par un superordinateur. Ce modèle a permis d’explorer la dynamique de cette protéine spike : lorsque le RBD s’est élevé au-dessus du nuage de glycane, deux glycanes ont plongé pour verrouiller cette position « dégainée », ici comme un cran d’arrêt. Quand l’équipe d’Amaro a muté les glycanes dans le modèle informatique, le RBD affaissé ( et donc moins à mème de se fixer sur nos cellules).
L’équipe de McLellan (Casalino et al., 2020) a mis au point un moyen d’essayer la même expérience en laboratoire et, en juin 2020, ils avaient signalé que la mutation des deux glycanes réduisait la capacité de la protéine Spike à se lier à un récepteur cellulaire humain – un rôle que personne n’avait auparavant identifié dans les coronavirus, dit McLellan. Il est possible que l’extraction de ces deux sucres réduise l’infectiosité du virus, dit Amaro, bien que les chercheurs n’aient pas encore le moyen de le faire.
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Quelques implications éducatives

Alors que la biologie numérique est – depuis la fin du siècle passé -  au coeur de l’activité des chercheurs en biologie (Morange, 2003) et que l’école doit désormais intégrer la biologie numérique, cet exemple illustre bien comment s’articulent et se complètent la biologie classique (moléculaire) et actuelle numérique.

On peut noter que la modélisation développée par l’équipe d’Amaro ne sert pas seulement à illustrer mais intègre les affinités et dynamiques des atomes entre eux, ce qui permet aussi d’explorer les fonctionnements, de prédire et expliquer, c’est-à-dire de comprendre au sens du biologiste.

Ne serait-il pas judicieux de savoir utiliser ces modèles pour aider les élèves à comprendre… ?

Casalino et al. (2020) proposent des ressources qui pourraient être utiles à cet effet dans  Supporting Information des vidéos ainsi que les données authentiques de la structure 3D

  • La protéine Spike détaillant à différents niveaux de zoom les structures et leur dynamique (MP4)
  • Gros plan sur la tete de Spike avec le RBD en position « dégainée »  (MP4)

Ces vidéos illustrent bien la dynamique de ces molécules et combien les interactions entre parties de la protéine changent sa forme pour stabiliser en position active (dégaînée) le RBD par exemple. Ce que les illustrations dans les livres ne peuvent pas faire,… Sans parler de l’immense saut des savoirs qui a été fait depuis leur publication …
ils offrent aussi

  • 2 Structures 3D PDB de Spike  » wild-type, open and closed full-length models of spike protein «   (ZIP)

Imprimer un modèle de Spike que les élèves puissent manipuler pour mieux comprendre  – On veillera à respecter les consignes sanitaires : désinfecter les objets par exemple.

Le projet Bioinformatique : opportunités pour l’enseignement indique comment ces structures pourront être visualisées, adaptées pour les imprimer  en 3D. Notamment ces scénarios


Le point sur ce qu’on sait du cycle du virus.

Scudellari (2021) synthétise les derniers 19 mois de recherches dans le monde, appuyées sur des décennies de recherche sur les (autres) coronavirus, et décrit la façon dont le SARS-CoV-2 envahit les cellules humaines. Cf. fig. 3.

Cycle de vie du coronavirus pandémique :

Life cycle of the pandemic
          coronavirus: Infographic showing how the virus enters, adapts
          and exits from host cells.

Fig 3 : Infographie montrant comment le virus entre, s’adapte et sort des cellules hôtes. . [img]. Source : Hui (Ann) Liu, Univ. Utah; Graphique : Nik Spencer/Nature

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1 L’entrée dans la cellule commence avec la fixation des protéines Spike

Chaque virion (particule virale) du SARS-CoV-2 a une surface externe parsemée de 24 à 40 protéines Spike disposées au hasard qui sont la clé de la fusion avec les cellules humaines. Si pour d’autres types de virus, comme la grippe, les protéines de fusion externes sont relativement rigides, les protéines Spike du SARS-CoV-2 sont extrêmement flexibles et s’articulent en trois points.cf ici

Cela permet à Spike de basculer, de se balancer et de tourner, et semble leur permettre de scanner plus facilement la surface cellulaire et permettrait à plusieurs Spike de se lier à une cellule humaine. Il n’y a pas de données expérimentales similaires pour d’autres coronavirus, mais comme les séquences  protéiques de Spike sont hautement conservées au cours de l’évolution, il raisonnalbe de supposer que le trait est partagé, dit Beck (Turoňová, 2020.

Slices through tomographic reconstructions of SARS-CoV-2
          virions. Scale bars, 30 nm.
Fig 4 : Images de tomographie cryo-électronique des virions du SARS-CoV-2. (Barre d’échelle : 30 nanomètres.) [img]. Source : Turoňová et al. (2020) Science

Au début de la pandémie, les chercheurs ont confirmé que les RBD des protéines Spike du SARS-CoV-2 se fixent à une protéine très répandue : le récepteur ACE2, qu’on trouve à la surface de la plupart des cellules de la gorge et des poumons humains.

Quelques implications éducatives

Les élèves (guidés par leur enseignant.e) peuvent trouver où  la protéine ACE2 est exprimée dans le corps humain

voir ici :degré d’expression pour ACE2 trouvé dans proteinatlas.org

Les élèves  (guidés par leur enseignant.e) peuvent trouver le rôle normal de la protéine ACE2 ?

Activité proposée par le SIB mettant en évidence le rôle de la protéine Spike et la manière dont elle interagit avec ACE2 : « Comment la bioinformatique peut soutenir la recherche »

Des mutations de Spike ont été sélectionnées …

Des variants inquiétantes du SARS-CoV-2 semblent être ceux qui ont subi des mutations dans la sous-unité S1 de la protéine Spike, qui héberge les RBD et est responsable de la liaison au récepteur ACE2. (Une deuxième sous-unité de Spike, S2, provoque la fusion virale avec la membrane de la cellule hôte.)

Le variant Alpha, par exemple, comprend dix changements dans la séquence des protéines Spike, ce qui fait que les RBD sont plus susceptibles de rester en position « haute ». ce qui facilite la pénétration du virus dans les cellules,
Le variant Delta, qui se répand maintenant dans le monde, héberge de multiples mutations dans la sous-unité S1, dont trois dans le RBD qui semblent améliorer la capacité du RBD à se lier à l’ACE2 et à échapper au système immunitaire

2 La fusion du virus avec la membrane cellulaire

Une fois que les protéines virales Spike se lient à l’ACE2, d’autres protéines à la surface de la cellule hôte initient un processus qui conduit à la fusion des membranes virales et cellulaires (Cf. fig. 6 et  fig. 3 étape 1).

Viral entry up
          close: A graphic that shows the interaction between viral
          spike proteins and host receptors before viral entry.
Fig 6 : Entrée virale : infographie montrant l’interaction entre les protéines Spike et les récepteurs de l’hôte avant l’entrée virale. [img]. Source : Janet Iwasa, Univ. Utah; Graphique : Nik Spencer/Nature

Le SARS-CoV-2 utilise efficacement TMPRSS2, une enzyme présente en grande quantité à l’extérieur des cellules respiratoires. Tout d’abord, TMPRSS2 coupe un site sur la sous-unité S2 de Spike. Cela expose une série d’acides aminés hydrophobes s’enfoncent rapidement dans la membrane la plus proche, celle de la cellule hôte – allongeant de ce fait Spike. Ensuite, la protéine Spike se replie sur elle-même, rapprochant et conduisant les membranes virales et cellulaires à fusionner, comme une fermeture éclair.
Cf. fig 7 et  fig. 3 étape 1.

Animated sequence of the
          SARS-CoV-2 virus merging its membrane with a cell.
Fig 7 : Une animation de la fusion du SARS-CoV-2 avec les cellules. [img]. Source  : Janet Iwasa, Univ. Utah;

Implications éducatives

L’hydrophobicté de certaines parties de la protéine et d’autres parties polaires = affinité avec l’eau sont critiques pour la compartimentalisation dans la cellule et le contrôle de ce qui entre dans la cellule.  Or c’est un aspect dont la dynamique est difficile à enseigner, et pour lequel cette actualité pourrait donner du sens.  Plutôt qu’un simple schéma à retenir (p. ex. p. 63 de Campbell (2007) ci-contre) serait-il possible de discuter cette liaison du virus et la fusion des membranes ?

On a trouvé pourquoi la Chloroquine ne protège pas…

Un autre virus qui cause le SRAS, le SRAS-CoV(sans le chiffre 2), utilise TMPRSS2 mais aussi une autre protéase de l’hôte  : la cathepsine L. pour s’introduire par un endosome — une bulle entourée de lipides. Cependant, lorsque les virions pénètrent dans les cellules par cette voie, des protéines antivirales peuvent les piéger.
L’entrée du SARS-CoV-2 pandémique à l’aide de TMPRSS2 seulement explique pourquoi la chloroquine, un médicament contre le paludisme, n’a pas fonctionné dans les essais cliniques en tant que traitement COVID-19, malgré les premières études prometteuses en laboratoire. Il s’est avéré que ces essais ont utilisé des cellules qui dépendent exclusivement des cathepsines pour l’entrée. « Lorsque le virus se transmet et se réplique dans les voies respiratoires humaines, il n’utilise pas d’endosomes, donc la chloroquine, qui est un médicament perturbateur endosomal, n’est pas efficace dans la vraie vie », explique Barclay. Peacock, (2021)

3 L’entrée du génome viral  dans la cellule

Le virus éjecte alors son génome directement dans la cellule (cf. figure 3 étape 2). En envahissant de cette manière à ressort, le SARS-CoV-2 infecte plus rapidement que le SARS-CoV et évite d’être piégé dans les endosomes, selon des travaux publiés en avril par Barclay et ses collègues de l’Imperial College de Londres.(Peacock, 2021) La découverte indique également que les inhibiteurs de protéase constituent une option thérapeutique prometteuse pour empêcher un virus d’utiliser TMPRSS2, la cathepsine L ou d’autres protéases pour pénétrer dans les cellules hôtes. Les premiers essais n’ont pas non plus confirmé en clinique les résultats prometteurs en labo.

Implications éducatives

Se contenter d’une explication qui nous plait quand on n’a pas pris la peine d’éliminer les autres explications possibles n’est pas vraiment scientifique, mais tellement humain !
Il faudrait tenter de réfuter sa propre croyance en examinant soigneusement si c’est bien la seule conclusion possible…

Cette rigueur critique a été difficile pour de nombreuses personnes qui ont repris cette étude sans en discuter les limites parce qu’ils avaient tellement envie que tel traitement soit efficace… et leur renommée sauvegardée.
C’est humain, socialement et politiquement compréhensible, mais ce n’est pas la démarche scientifique que nous devrions enseigner aux élèves.
une démarche qui les aide à se construire une opinion, à dépasser l’argument d’autorité (XX est un spécialiste … plus sérieux que le tien !).

La différence entre faire adhérer à ses idées et aider les élèves à utiliser la science pour construire leurs idées :

On voit aussi l’importance d’examiner les méthodes: le simple fait que cette étude utilisait des cellules qui pouvaient différer de ce qui se passe dans le corps humain (en clinique) n’a pas été pris en compte par ceux qui se sont précipités sur la conclusion parce qu’elle convenait à leurs croyances. Le nombre de participants et le fait qu’ils n’ont pas été choisis au hasard permet de comprendre le scepticisme face à certaines études (ici p. ex)

« Chercher pourquoi on a raison est à la portée de tous. La démarche scientifique consiste à chercher pourquoi on a tort, et de ne conclure que l’on a raison que si l’on n’y arrive pas.» Hurst, Samia (2020) ici
C’est si difficile à faire avec les programmes surchargés… mais peut-être que les révisions en cours sont une opportunité ?

Une très belle activité a été développée par Marie-Claude Blatter du SIB. On la trouve en lien dans le Projet La biologie numérique : quelles opportunités pour mieux enseigner ?

  • SARS-CoV-2 et HIV: fake news ?
  • Pour approfondir vraiment ce qu’est  la démarche scientifique on peut recommander l’ouvrage de  Jean-YvesCariou : Histoire des démarches scientifiques – De l’Antiquité au monde contemporain (2019) Editions  Materiologiques. Ou des articles :

    • Cariou, J.-Y. (2010). Les opinions vulnérables, tremplin vers le savoir. RDST. Recherches en didactique des sciences et des technologies, 1, 67‑92. https://doi.org/10.4000/rdst.163
      Cariou, J.-Y. (2019). Discipliner l’esprit scientifique d’Apprenants-Stratèges. VOLET 1–Conférences en plénière du Colloque international du DIDACTIfen 2018, 37. ici

    Réorientation du fonctionnement de la cellule vers la production de virus

    Les étapes suivantes de l’infection sont actuellement moins clairement comprises. « Il y a plus d’incertitude et d’hypothèses concurrentes. […] une fois que vous êtes à l’intérieur de la cellule », explique la chimiste Janet Iwasa de l’Université de l’Utah à Salt Lake City, qui développe une animation annotée du cycle de vie viral – notamment celles figurant dans cette publication (fig.1, 6, 7) .

    Les Coronavirus modifient les fonctionnements de cette machinerie de plusieurs manières. (cf. figure 3 étape 3)

    Une fois que le virus a introduit son ARN génomique dans la cellule, les ribosomes du cytoplasme humain traduisent deux sections d’ARN viral en longues chaînes d’acides aminés, qui sont ensuite découpées en 16 protéines, dont beaucoup sont impliquées dans la synthèse de l’ARN viral. Plus tard, davantage d’ARN sont générés qui codent pour un total de 26 protéines virales connues, y compris les protéines structurelles utilisées pour fabriquer de nouvelles particules virales, telles que Spike, et d’autres protéines accessoires. De cette façon, le virus commence à produire des copies de son propre ARN. Comme d’autres virus il a besoin de la machinerie de la cellule pour traduire ces ARNm en protéines (cf. figure 3 étape 3).

    Suppression de traces qui révèleraient le virus

    La virologue Noam Stern-Ginossar et son équipe (Finkel, et al.,2021) ont zoomé sur trois mécanismes par lesquels le SARS-CoV-2 supprime la traduction de l’ARNm de l’hôte en faveur du sien. Aucun n’est exclusif à ce virus, mais la combinaison, la vitesse et l’ampleur des effets semblent uniques, explique la chercheure.

    Percentage of reads that aligned to the human or viral
        transcripts from total aligned RNA reads
    Fig 8 : En f : Pourcentage des ARN de l’hôte (bleu) et viraux (rouge) en fonction du temps (hpi=heures post infection). [img]. Source  : Figure 1 de Finkel, et al.,2021

    Premièrement, le virus élimine la compétition : la protéine virale Nsp1, l’une des premières protéines traduites dès l’entrée du virus, recrute des protéines hôtes pour hacher systématiquement tous les ARNm cellulaires qui n’ont pas d’étiquette virale.
    Lorsque l’équipe de Stern-Ginossar a mis cette même étiquette à l’extrémité d’un ARNm hôte, l’ARNm n’a pas été découpé.
    Deuxièmement, l’infection réduit la traduction globale des protéines dans la cellule de 70 %. Nsp1 est à nouveau le principal coupable, bloquant cette fois physiquement le canal d’entrée des ribosomes afin que l’ARNm ne puisse pas pénétrer à l’intérieur, selon les travaux d’autres équipes de recherche. (Schubert, et al., 2020, Thoms, et al., 2020).  La petite capacité de traduction qui reste est dédiée aux ARN viraux, explique Stern-Ginossar.

    Enfin, le virus arrête le système d’alarme de la cellule. Cela se produit de nombreuses manières, mais l’équipe de Stern-Ginossar a identifié un mécanisme clair pour le SARS-CoV-2 : le virus empêche l’ARNm cellulaire de sortir du noyau, empêchjant la production des protéines destinées à alerter le système immunitaire en cas d’infection. Une deuxième équipe a confirmé ce résultat, et a de nouveau pointé du doigt Nsp1 : la protéine semble bloquer les canaux de sortie du noyau afin que rien ne puisse s’en échapper.

    https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK27122/bin/ch2f41.jpgParce que les transcrits génétiques ne peuvent pas sortir du noyau, les cellules infectées ne libèrent pas beaucoup d’interférons – ce sont des protéines de signalisation qui alertent le système immunitaire de la présence d’un virus et font partie de la réponse immunitaire inné (cf. Janeway fig 2.41 : IFN en vert dans la figure 9 ci-contre).

    Le SARS-Cov-2 est ainsi particulièrement efficace pour bloquer ce système d’alarme. Et en juin dernier, des chercheurs ont signalé des mutations dans le variant Alpha qui semblent lui permettre de freiner encore plus efficacement la production d’interféron.

    « Il est clair que le SARS-CoV-2 est un virus très rapide qui a une capacité unique à empêcher notre système immunitaire de reconnaître et de combattre l’infection dans les premiers stades », déclare Stern-Ginossar.

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    Une réaction excessive qui peut être grave

    Au moment où le système immunitaire réagit à la présence d’un virus, ils son tellement abondants que les protéines de réponse immunitaire inondent parfois la circulation sanguine à un rythme plus rapide que la normale, ce qui peut causer des dommages. Les médecins ont constaté au début de la pandémie que certaines personnes très malades du COVID-19 sont lésées par une réponse immunitaire hyperactive au SARS-CoV-2, en plus des effets du virus lui-même. Voir notamment Wadman (2020) ici et JTS Comment le COVID-19 attaque l’organisme

    Certains traitements éprouvés à base de corticoïdes agissent ainsi paradoxalement sur le formes graves en atténuant cette réponse immunitaire.

    La cellule profondément transformée

    Une fois que le virus a pris le contrôle de la traduction de l’hôte, ses gènes remodèle considérablement l’intérieur et l’extérieur de la cellule.

    Premièrement, certaines des protéines Spike virales nouvellement fabriquées se déplacent à la surface de la cellule et sortent de la membrane de la cellule hôte. Là, ils activent un canal ionique à calcium présent dans la cellule hôte, qui expulse un revêtement gras à l’extérieur de la cellule – le même revêtement que l’on trouve sur les cellules qui fusionnent naturellement, telles que les cellules musculaires. La cellule infectée fusionne alors avec les cellules voisines exprimant l’ACE2, et se développent en cellules respiratoires massives contenant jusqu’à 20 noyaux. Ces structures fusionnées, appelées syncytia (pluriel de syncitium pour les héllénistes),

    Syncytia obtained in cultured
        cells by expressing the Spike protein of Sars-CoV-2.
    Fig 10: Structures cellulaires fusionnées (syncytia) observées dans les cellules exprimant la protéine Spike SARS-CoV-2 (vert). Les noyaux sont en bleu et le squelette cellulaire est en rouge. [img].Crédit : Mauro Giacca

    Des syncitia permettent une reproduction durable du virus et la fusion avec des lymphocytes la dissémination ?

    Le biologiste moléculaire Mauro Giacca émet l’hypothèse que la formation de syncytia permet aux cellules infectées de se développer pendant de longues périodes, produisant de plus en plus de virus durablement.  (cf. figure 3 étape 3)
    Une autre équipe, dirigée par Qiang Sun a découvert que certaines cellules infectées par le COVID-19 forment même des syncytia avec des lymphocytes (Zhang, et al., 2021). Il s’agit d’un mécanisme connu d’évasion (qui permet d’échapper…) immunitaire par les cellules tumorales, mais pas par les virus. Cela suggère que les cellules infectées évitent la détection immunitaire en s’accrochant simplement et en fusionnant avec ces cellules immunitaires à proximité.

    À l’intérieur de la cellule, encore plus de changements se produisent. Comme d’autres coronavirus, le SARS-CoV-2 transforme le réticulum endoplasmique (RE), un réseau de fines membranes plates impliquées dans la synthèse et le transport des protéines, en sphères à double membrane, comme si le RE soufflait des bulles. Ces vésicules à double membrane (DMV) pourraient fournir un endroit sûr pour la réplication et la traduction de l’ARN viral, le protégeant des capteurs immunitaires innés dans la cellule, mais cette hypothèse est toujours à l’étude.
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    Comprendre les mécanismes du virus permet d’explorer des pistes thérapeutiques

    Les protéines impliquées dans la fabrication de ces vésicules à double membrane (DMV) pourraient être de bonnes cibles médicamenteuses, car elles semblent être indispensables à la réplication virale. La protéine transmembranaire du coronavirus Nsp3 pourrait également être une cible médicamenteuse potentielle : elle crée un pore en forme de couronne dans les parois des DMV pour faire sortir l’ARN viral 21 nouvellement fabriqué. La bloquer pourrait prévenir la multiplication du virus. (cf. figure 3 étape 3)

    La plupart des virus qui ont une enveloppe externe la forment en s’assemblant directement au bord de la cellule, intégrant une partie membrane plasmique de la cellule lors de sa sortie. Mais les protéines de coronavirus nouvellement fabriquées empruntent un chemin différent.

    La membrane formée à partir du complexe Golgi ou des lysosomes ?

    Pendant des années, des recherches ont suggéré que les coronavirus sont transportés hors de la cellule via le complexe de Golgi, un organite qui fonctionne comme un bureau de poste, emballant des molécules dans des membranes et les envoyant vers d’autres parties de la cellule. Là, le virus forme une enveloppe lipidique à partir de la membrane du complexe de Golgi ; Les virions nouvellement formés sont ensuite transportés à l’intérieur des vésicules de Golgi jusqu’à la surface cellulaire, où ils sont éjectés hors de la cellule, explique la virologue et biologiste cellulaire Carolyn Machamer, qui a étudié les coronavirus pendant 30 ans.

    Mais en décembre, la biologiste cellulaire Nihal Altan-Bonnet, et ses collègues ont signalé qu’ils avaient détecté des coronavirus quittant la cellule à avec des lysosomes – des vésicules cellulaires pleines d’enzymes qui décomposent des fragments cellulaires – parfois qualifiés de poubelles. Le blocage de la voie sécrétoire basée sur Golgi n’a pas semblé affecter la quantité de virus infectieux libéré, explique Altan-Bonnet. Les preuves de son équipe suggèrent que les protéines virales forment une enveloppe en bourgeonnant dans le RE, puis prennent le relais des lysosomes pour sortir de la cellule. Les chercheurs testent actuellement en tant que candidats antiviraux potentiels des inhibiteurs qui bloqueraient le processus de sortie lysosomale.(cf. figure 3 étape 4).
    ncourage le lecteur à aller vérifier dans l’article d’origine ICI:

    Quitter une cellule à travers le Golgi ou les lysosomes est lent et inefficace par rapport au bourgeonnement d’une membrane plasmique, aussi de nombreux scientifiques s’interrogent pourquoi le SRAS-CoV-2 le fait. Certains soupçonnent que la composition lipidique d’une enveloppe dérivée du Golgi ou de lysosomes est plus favorable à la reproduction du virus que celle de la membrane plasmique. « Si nous comprenions un peu mieux cette partie, il y aurait de grandes opportunités pour de nouvelles thérapies antivirales », dit Carolyn Machamer.

    La découpe finale ?

    À la sortie de la cellule, une modification de plus rend ce virus infectieux : un clivage de cinq acides aminés prépare le virus à se lier à sa prochaine cible. (cf. figure 3 étape 4)

    A la jonction des sous-unités S1 et S2 de Spike, le SARS-CoV-2 diffère des autres Coronavirus:  « Parce que le site était inhabituel, nous nous sommes concentrés sur lui, et il s’est avéré qu’en effet ce site est essentiel pour l’invasion des cellules pulmonaires », explique Pöhlmann. Avec son équipe ils ont montré  qu’une protéine de la cellule hôte appelée furine reconnaît et coupe ces 5 acides aminés – un clivage pour que le virus pénètre efficacement dans les cellules pulmonaires humaines (Hoffmann, et al. 2020).

    Ce n’est pas la première fois que des chercheurs identifient un site de clivage par la furine sur un virus ; les virus hautement pathogènes de la grippe aviaire en sont également porteurs et une étude aux Pays-Bas a également révélé que le coronavirus avec un site de clivage de la furine intact pénètre plus rapidement dans les cellules des voies respiratoires humaines que les autres (Mykytyn, et al., 2020).

    La furine semble couper ce site pendant l’assemblage, ou juste avant la libération du virion. Ce timing pourrait expliquer pourquoi le virus sort par le Golgi ou les lysosomes, explique Tom Gallagher, virologue. « Le virus, une fois assemblé, se déplace dans un organite où il se troiuver en présence de la protéase furine. »

    Ce clivage entre les sous-unités S1 et S2, libère les protéines Spike – cela les amorce en somme – de sorte que lors de l’entrée dans la cellule suivante, la deuxième coupe par TMPRSS2, expose la zone hydrophobe qui s’enfouit alors rapidement dans la membrane de la cellule hôte. Sinon elles contournent TMPRSS2 et entrent par la voie endosomale plus lente, voire pas du tout. (cf. figure 3 étape 4)

    La course aux médicaments antiviraux pour vaincre le COVID – et la prochaine pandémie

    On a observé que deux variants, Alpha et Delta, ont leurs sites de clivage furine mutés. Les deux changements rendent la séquence plus susceptible à la furine, ce qui signifierait plus de protéines Spike amorcées. D’autres coronavirus n’ont que 10% de Spike ainsi amorcées, mais chez SARS-CoV-2, ce pourcentage monte à 50 %, plus de 50 % pour le variant Alpha, et même 75%  avec le variant Delta hautement transmissible,

    Implications éducatives

    On peut aider les élèves à saisir un implicite dans l’approche sous-jacente de ces recherches : La maladie est un problème de protéines en trop, en insuffisance ou défectueuse. Il n’est pas certain que les élèves se représentent ainsi la maladie.  Si au fond ils perçoivent la maladie comme une punition divine, une vengeance de la nature, ou  un dérèglement, un déséquilibre, la puissance explicative de ces recherches pourrait avoir peu de sens. et la méfiance des traitements en résultant partiellement expliquée.

    Cf. ici un  des scénarios du  Projet La biologie numérique : quelles opportunités pour mieux enseigner ?

    Tout ce qu’on cherche encore à comprendre

    La communauté scientifique n’effleure encore que la surface de la compréhension du SARS-CoV-2. Les principales inconnues incluent le nombre de récepteurs ACE2 nécessaires pour se lier à chaque protéine Spike ; quand exactement le site S2 est clivé par TMPRSS2 ; et le nombre de Spikes nécessaires pour la fusion virus-membrane cellulaire. En avril 2020, une équipe de l’Université de Californie à San Francisco a identifié au moins 332 interactions entre le SARS-CoV-2 et les protéines humaines25.

    Il n’est pas facile de suivre le rythme des mutation du virus. Heureusement, conviennent les experts, jusqu’à présent la plupart des mutations observées sont associées à l’efficacité de la propagation du virus, et non à l’ampleur des dommages causés par le virus à l’hôte.
    En juillet, une étude  [Preprint].(Li, et al., 2021) a rapporté que le variant Delta s’est développé – par rapport aux versions antérieures du virus – plus rapidement (détectable en 4 jours plutôt que 6) et à des niveaux plus élevés (1000x plus !) dans les poumons et la gorge des personnes atteintes.
    Mais on ne sait pas encore avec certitude comment les mutations de Delta ont boosté le variant de cette manière, explique Stern-Ginossar. « C’est quelque chose que de nombreux laboratoires essaient de comprendre. »

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    Voir aussi


    Références :

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